近日，由石药集团和河北医科大学第四医院宋振川教授团队合作的“聚乙二醇化脂质体多柔比星联合多西他赛和曲妥珠单抗用于HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗的II期和生物标志物探索研究”发表在《Frontiersin Oncology》（IF：5.738；JCR分区：肿瘤学2区）。

研究背景

国内外权威指南推荐HER2（人表皮生长因子受体2）阳性乳腺癌治疗首选曲妥珠单抗，且蒽环类药物和紫杉烷类药物一直以来是乳腺癌化疗的基石。然而由于心脏毒性，临床上通常避免同时使用曲妥珠单抗和蒽环类药物。聚乙二醇化脂质体多柔比星（PLD）是传统多柔比星的脂质体新剂型，系将多柔比星包封于表面结合有聚乙二醇的脂质体中，可以保护脂质体免受单核吞噬细胞系统（MPS）识别，从而延长其在血液循环中的时间，并可通过肿瘤新生血管向肿瘤组织靶向性富集，大大减少了非特异性地分配到正常组织的机会。在增强抗肿瘤活性的同时，降低了传统多柔比星的心脏毒性、脱发、恶心、呕吐等毒副作用。基于此，我们设计开展该项PLD联合多西他赛和曲妥珠单抗新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的前瞻性临床研究，旨在评估联合方案的有效性和安全性。

研究方法

本研究是一项多中心、开放、单臂、II期研究。研究纳入II-III期HER2阳性的乳腺癌患者，接受6个周期的PLD（40mg/m2）联合多西他赛（75mg/m2）和曲妥珠单抗（首剂量8mg/kg、维持量6mg/kg）治疗。主要研究终点是总体病理完全缓解（tpCR，ypT0/isypN0）。次要研究终点是乳腺病理完全缓解（bpCR，ypT0/is）、客观缓解率（ORR）、手术率、保乳手术率和安全性。对新辅助治疗前的乳腺癌组织进行异粘蛋白（MTDH）、谷氨酰胺酰肽环转移酶（QPCT）、拓扑异构酶IIα（TOP2A）、程序性死亡配体1（PD-L1）和肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）检测，以寻找潜在的生物标志物。

研究结果

2019年3月至2021年2月期间，入组54例患者，其中50例纳入分析。患者基线特征见表1：

表1：基线特征

疗效研究终点见表2：

表2：疗效研究终点

与既往研究数据1相比，本研究tpCR更高。

探索性终点见图1：具有代表性的MTDH、QPCT、TOP2A、PD-L1表达的IHC和TILs的HE图像，以及对tpCR的影响。结果显示，MTDH高表达（60.7%，P=0.036；图1A、D）或QPCT高表达（57.7%，P=0.036；图1A、E）患者更容易实现tpCR。

发生率＞20%的治疗相关不良事件（TEAEs）见表3：

表3：TEAEs（＞20%）

心脏方面：9例（18.0%）患者出现LVEF降低≥10%，但均＞50%，低于既往普通蒽环类公布的心脏毒性2。9例LVEF降低患者中，6例恢复，其中2例患者在完成新辅助治疗后恢复至基线水平。此外，没有患者发生充血性心力衰竭。

研究结论

PLD联合多西他赛和曲妥珠单抗是治疗HER2阳性乳腺癌的潜在新辅助方案，具有较高的tpCR和可控的耐受性。MTDH和QPCT是预测tpCR的潜在生物标记物。

参考文献

1. Untch M, Rezai M, Loibl S, et al. Neoadjuvant treatment with trastuzumab in HER2-positive breast cancer: results from the GeparQuattro study. J Clin Oncol. 2010, 28(12): 2024-2031.
2. Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol. 2013, 24(9): 2278-2284.